Tumore nel colon

Tumore nel colon

DESCRIZIONE

iniezione octreotide acetato è disponibile come: sterili 1 ml flaconcini monodose in 3 punti di forza, contenente 50, 100 o 500 mcg Octreotide (come acetato), e sterili 5 ml fiale multidose in 2 punti di forza, che contiene 200 e 1000 mcg / mL di octreotide (come acetato).

Ogni ml del flaconcino monodose contiene anche:

cloruro di sodio, USP. 7 mg

acido acetico glaciale, USP. 2 mg

acetato triidrato di sodio, USP. 2 mg

acqua per preparazioni iniettabili, USP. QS per 1 ml

Ogni mL del flacone multidose contiene inoltre:

cloruro di sodio, USP. 7 mg

acido acetico glaciale, USP. 2 mg

acetato triidrato di sodio, USP. 2 mg

fenolo, USP. 5 mg

acqua per preparazioni iniettabili, USP. QS per 1 ml

Il peso molecolare di octreotide acetato è 1,019.3 (peptide libero, C 49 H 66 N 10 O 10 S 2) e la sua sequenza aminoacidica è:

FARMACOLOGIA CLINICA

Octreotide acetato esercita azioni farmacologiche simili a l’ormone naturale, la somatostatina. È un inibitore ancora più potente di ormone della crescita, glucagone, somatostatina e insulina del. Come la somatostatina, sopprime anche la risposta al GnRH LH, diminuisce il flusso sanguigno splancnico, e inibisce il rilascio della serotonina, gastrina, peptide intestinale vasoattivo, secretina, motilin, e polipeptide pancreatico.

In virtù di queste azioni farmacologiche, octreotide acetato è stato usato per trattare i sintomi associati con tumori carcinoidi metastatici (vampate di calore e diarrea), e peptide intestinale vasoattivo (VIP) adenomi secernenti (diarrea acquosa).

Octreotide acetato riduce sostanzialmente l’ormone della crescita e / o di IGF-I (somatomedina C) livelli in pazienti con acromegalia.

Singole dosi di octreotide acetato hanno dimostrato di inibire cistifellea contrattilità e per diminuire la secrezione biliare in volontari sani. In studi clinici controllati l’incidenza di calcoli biliari o la formazione di fango biliare era marcatamente aumentato (vedi AVVERTENZE).

acetato di octreotide sopprime la secrezione di ormone stimolante la tiroide (TSH).

farmacocinetica

Dopo iniezione sottocutanea, octreotide viene assorbito rapidamente e completamente dal sito di iniezione. Le concentrazioni di picco di 5,2 ng / mL (dose da 100 mcg) sono stati raggiunti 0,4 ore dopo la somministrazione. Utilizzando un radioimmunoassay specifica, dosi per via endovenosa e sottocutanea sono risultate bioequivalenti. Le concentrazioni di picco e l’area sotto la curva valori erano proporzionali alla dose dopo somministrazione endovenosa di dosi singole fino a 200 mcg per via sottocutanea e dosi singole fino a 500 mcg e dopo sottocutanea dosi multiple fino a 500 mcg t.i.d. (1500 mcg / die).

Nei volontari sani la distribuzione di octreotide dal plasma è rapida (tα1/2 = 0.2 h), il volume di distribuzione (Vdss) è stata stimata in 13,6 L, e la clearance corporea totale variava da 7 L / ora a 10 L / h. Nel sangue, la distribuzione nei eritrociti è risultata essere trascurabile e circa il 65% è stato legato nel plasma in modo concentrazione-indipendente. Binding era principalmente lipoproteine ​​e, in misura minore, all’albumina.

L’eliminazione di octreotide dal plasma ha una emivita apparente di 1,7 a 1,9 ore rispetto con da 1 a 3 minuti con l’ormone naturale. La durata di azione di octreotide acetato è variabile, ma si estende fino a 12 ore a seconda del tipo di tumore. Circa il 32% della dose viene escreto immodificato nelle urine. In una popolazione anziana, aggiustamenti di dosaggio possono essere necessarie a causa di un aumento significativo l’emivita (46%) e una diminuzione significativa nella clearance (26%) del farmaco.

Nei pazienti con acromegalia, la farmacocinetica differiscono in parte da quelli in volontari sani. Un picco di concentrazione media di 2,8 ng / mL (dose da 100 mcg) è stato raggiunto in 0,7 ore dopo la somministrazione per via sottocutanea. Il volume di distribuzione (Vdss) è stato stimato pari a 21,6 ± 8.5 L e la clearance corporea totale è stato aumentato a 18 L / h. La percentuale media di farmaco legato era 41,2%. La disposizione e emivita di eliminazione erano simili a normali.

Nei pazienti con insufficienza renale l’eliminazione di octreotide dal plasma è stata prolungata e la clearance corporea totale ridotto. In insufficienza renale lieve (Cl cr da 40 a 60 ml / min) Octreotide t 1/2 è stata del 2,4 ore e clearance totale sono state 8,8 l / h, in caso di insufficienza moderata (Cl cr 10-39 ml / min) t 1/2 è stato 3.0 ore e totale clearance 7,3 l / h, e nei pazienti con insufficienza renale grave non richiedono dialisi (Cl cr lt; 10 mL / min) t 1/2 3,1 ore e la clearance totale corpo è stato 7.6 L / h. Nei pazienti con grave insufficienza renale richiede la dialisi, la clearance corporea totale è stato ridotto a circa la metà di quello trovato in soggetti sani (da circa 10 L / ora a 4,5 l / ora).

I pazienti affetti da cirrosi epatica ha mostrato eliminazione prolungata del farmaco, con octreotide t 1/2 aumentare a 3,7 ore e la clearance corporea totale in diminuzione di 5,9 l / h, mentre i pazienti con steatosi epatica ha mostrato t 1/2 aumentato a 3,4 ore e la clearance corporea totale di 8,2 l / h.

INDICAZIONI E USO

acromegalia

iniezione Octreotide acetato è indicato per ridurre i livelli ematici di ormone della crescita e IGF-I (somatomedina C) in pazienti con acromegalia che hanno avuto risposta inadeguata o non può essere trattata con la resezione chirurgica, ipofisi irradiazione, e bromocriptina mesilato alle dosi massime tollerate. L’obiettivo è quello di raggiungere la normalizzazione di ormone della crescita e IGF-I (somatomedina C) livelli (vedi DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE). In pazienti con acromegalia, octreotide iniezione acetato riduce ormone della crescita all’interno dell’intervallo di normalità nel 50% dei pazienti e riduce IGF-I (somatomedina C) entro valori normali nel 50% al 60% dei pazienti. Poiché gli effetti della pituitaria irradiazione non possono diventare massima per diversi anni, la terapia aggiuntiva con iniezione acetato di octreotide per ridurre i livelli ematici di ormone della crescita e IGF-I (somatomedina C) offre benefici potenziali prima che gli effetti delle radiazioni si manifestano.

Miglioramento dei segni e sintomi clinici o riduzione delle dimensioni del tumore o il tasso di crescita non sono stati mostrati in studi clinici condotti con iniezione acetato di octreotide; questi studi non erano adattati in modo ottimale per rilevare tali effetti.

I tumori carcinoidi

iniezione octreotide acetato è indicato per il trattamento sintomatico di pazienti con tumori carcinoidi metastatici dove sopprime o inibisce i gravi episodi di diarrea e scarico associati con la malattia.

Intestinale vasoattivo Peptide Tumori (VIPomi)

CONTROINDICAZIONI

La sensibilità a questo farmaco o uno dei suoi componenti.

AVVERTENZE

Singole dosi di octreotide acetato hanno dimostrato di inibire la cistifellea contrattilità e diminuire la secrezione della bile in volontari sani. Negli studi clinici (soprattutto pazienti con acromegalia o psoriasi), l’incidenza di anomalie delle vie biliari è stata del 63% (27% calcoli biliari, il 24% dei fanghi senza pietre, il 12% del dotto biliare dilatazione). L’incidenza di pietre o fanghi nei pazienti che hanno ricevuto octreotide acetato per 12 mesi o più è stata del 52%. Meno del 2% dei pazienti trattati con octreotide acetato per 1 mese o meno sviluppate calcoli biliari. L’incidenza di calcoli biliari, non sembra legata all’età, il sesso o la dose. Come pazienti senza anomalie cistifellea, la maggior parte dei pazienti che sviluppano anomalie cistifellea ecografia aveva sintomi gastrointestinali. I sintomi non sono specifici per la malattia della colecisti. Alcuni pazienti hanno sviluppato colecistite acuta, colangite ascendente, ostruzione biliare, epatite colestatica o pancreatite durante la terapia octreotide acetato o in seguito al ritiro. Un paziente colangite ascendente sviluppato durante la terapia octreotide acetato ed è morto.

PRECAUZIONI

Generale

Rischio di gravidanza con normalizzazione di IGF-1 e GH

Anche se acromegalia può portare alla sterilità, ci sono rapporti di gravidanza nelle donne con acromegalia. Nelle donne con acromegalia attiva, che sono stati in grado di rimanere incinta, la normalizzazione di GH e IGF-1 può ripristinare la fertilità. Pazienti di sesso femminile in età fertile devono essere avvisate di usare adeguati metodi contraccettivi durante il trattamento con octreotide.

L’ipoglicemia o iperglicemia che si verifica durante la terapia octreotide acetato è generalmente lievi, ma possono causare il diabete mellito o palese necessarie modifiche del dosaggio di insulina o altri agenti ipoglicemizzanti. Ipoglicemia e iperglicemia si è verificato il octreotide acetato 3% e il 16% dei pazienti acromegalici rispettivamente. iperglicemia grave, conseguente polmonite e la morte dopo l’inizio della terapia con octreotide acetato è stato segnalato in un paziente senza storia di iperglicemia.

Nei pazienti con acromegalia, il 12% ha sviluppato ipotiroidismo biochimico solo, l’8% ha sviluppato gozzo, e il 4% richiesto l’inizio della terapia sostitutiva con ormoni tiroidei durante la ricezione di Octreotide acetato. Baseline e valutazione periodica della funzione tiroidea (TSH, totale e / o T libero 4) è raccomandato durante la terapia cronica.

Diversi casi di pancreatite sono stati riportati in pazienti sottoposti a terapia acetato di octreotide.

Octreotide acetato può alterare l’assorbimento dei grassi alimentari in alcuni pazienti.

Nei pazienti con grave insufficienza renale richiede la dialisi, l’emivita di octreotide acetato può essere aumentata, rendendo necessario aggiustamento del dosaggio di manutenzione.

Depresso vitamina B 12 livelli e test anormali di Schilling sono stati osservati in alcuni pazienti sottoposti a terapia acetato di octreotide, e si raccomanda il monitoraggio della vitamina B 12 livelli durante la terapia cronica acetato di octreotide.

Informazioni per i pazienti

Test di laboratorio

I test di laboratorio che possono essere utili come marcatori biochimici nel determinare e dopo la risposta del paziente dipendono dal tumore specifica. Sulla base di diagnosi, la misurazione delle seguenti sostanze può essere utile nel monitoraggio dei progressi della terapia:

(Acido urinario 5-hydroxyindole acetico) 5-HIAA, serotonina plasma, Sostanza P plasma

VIP (plasma peptide intestinale vasoattivo)

Baseline e totale periodica e / o liberi T 4 misurazioni devono essere eseguite durante la terapia cronica (vedi PRECAUZIONI, Generale).

Interazioni farmacologiche

I pazienti in trattamento con insulina, ipoglicemizzanti orali, beta-bloccanti, calcio-antagonisti, o agenti di controllare l’equilibrio idro-elettrolitico, possono richiedere un aggiustamento della dose di questi agenti terapeutici.

Droga di laboratorio di prova Interazioni

Nessuna interferenza noto esiste con test clinici di laboratorio, tra cui ammine o peptidi determinazioni.

Carcinogenesi / mutagenesi / Alterazione della fertilità

Gli studi condotti su animali da laboratorio hanno dimostrato alcun potenziale mutageno di Octreotide acetato.

Octreotide acetato non ha compromesso la fertilità in ratti a dosi fino a 1000 mcg / kg / die (di base), che rappresenta 7x l’esposizione umana basata sulla superficie corporea.

Gravidanza Categoria B

Non ci sono studi adeguati e ben controllati d’uso octreotide in donne in gravidanza. Studi sulla riproduzione sono stati condotti in ratti e conigli a dosi fino a 16 volte più alta dose raccomandata nell’uomo sulla base di superficie corporea e ha rivelato alcuna prova di danni al feto a causa di Octreotide. Tuttavia, poiché studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana, questo farmaco deve essere usato durante la gravidanza solo se strettamente necessario.

Le madri che allattano

uso pediatrico

Sicurezza ed efficacia di iniezione acetato di octreotide nella popolazione pediatrica non sono state dimostrate.

Non ci sono studi clinici controllati formali sono stati condotti per valutare la sicurezza e l’efficacia di octreotide acetato in pazienti pediatrici di età sotto i 6 anni. In segnalazioni post-marketing, eventi avversi gravi, tra cui ipossia, enterocolite necrotizzante, e la morte, sono stati riportati con l’uso octreotide acetato nei bambini, in particolare nei bambini sotto i 2 anni di età. Il rapporto di questi eventi all’octreotide non è stata stabilita come la maggior parte di questi pazienti pediatrici ha avuto gravi condizioni di co-morbidità sottostanti.

Usa Geriatric

Gli studi clinici di octreotide acetato non hanno incluso un numero sufficiente di soggetti di età compresa tra 65 e oltre per determinare se essi rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate non ha identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e giovani. In generale, la scelta del dosaggio per un paziente anziano deve essere prudenti, di solito a partire nella parte bassa del range di dosaggio, che riflette la maggiore frequenza di una ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e di patologie concomitanti o di altre terapie farmacologiche.

Reazioni avverse

Anomalie della colecisti

anomalie cistifellea, soprattutto pietre e / o fango biliare, spesso si sviluppano in pazienti in terapia cronica acetato di octreotide (vedi AVVERTENZE).

Cardiaco

gastrointestinale

Diarrea, perdita di feci, nausea e dolori addominali sono stati osservati in ogni 34% al 61% dei pazienti con acromegalia negli studi statunitensi, anche se solo il 2,6% dei pazienti ha interrotto la terapia a causa di questi sintomi. Questi sintomi sono stati osservati in 5% al ​​10% dei pazienti con altri disturbi.

La frequenza di questi sintomi non era dose-dipendente, ma diarrea e dolori addominali generalmente risolto più rapidamente nei pazienti trattati con 300 mcg / die rispetto a quelli trattati con 750 mcg / die. Vomito, flatulenza, feci anormali, distensione addominale e costipazione sono stati osservati in ciascuna meno del 10% dei pazienti.

In rari casi, effetti collaterali gastrointestinali possono assomigliare ostruzione intestinale acuta, con distensione progressiva addominale, dolore epigastrico, la tenerezza addominale e guardia.

Hypo / iperglicemia

Ipoglicemia e iperglicemia nel 3% e il 16% dei pazienti acromegalia, rispettivamente, ma solo in circa il 1,5% di altri pazienti. I sintomi di ipoglicemia sono stati notati in circa il 2% dei pazienti.

Ipotiroidismo

In acromegalici, ipotiroidismo biochimico da solo si è verificato nel 12%, mentre si è verificato nel gozzo del 6% durante la terapia Octreotide acetato (vedi PRECAUZIONI, Generale). Nei pazienti senza acromegalia, l’ipotiroidismo è stato riscontrato solo in alcuni pazienti isolati e gozzo non è stata segnalata.

Altri eventi avversi

Il dolore durante l’iniezione è stata riportata nel 7,7%, mal di testa nel 6% e vertigini nel 5%. è stata anche osservata pancreatite (vedi avvertenze e precauzioni).

Altri eventi avversi 1% al 4%

Altri eventi (rapporto di farmaco non stabilita), ogni osservati in 1% al 4% dei pazienti, inclusi affaticamento, debolezza, prurito, dolori articolari, mal di schiena, infezione del tratto urinario, sintomi di raffreddore, sintomi influenzali, ematoma al sito di iniezione, livido, edema , vampate di calore, visione offuscata, pollachiuria, malassorbimento dei grassi, perdita di capelli, disturbi visivi e la depressione.

Altri eventi avversi lt; 1%

Eventi segnalati in meno dell’1% dei pazienti e per il quale rapporto farmaco non è stabilito sono elencati: gastrointestinale: epatite, ittero, aumento degli enzimi epatici, emorragia gastrointestinale, emorroidi, appendicite, ulcera gastrica / peptica, cistifellea polipo; Tegumentario: eruzioni cutanee, cellulite, petecchie, orticaria, carcinoma a cellule basali; Muscolo-scheletrico: artriti, versamento articolare, dolore muscolare, fenomeno di Raynaud; Cardiovascolare: dolore al petto, mancanza di respiro, tromboflebite, ischemia, insufficienza cardiaca congestizia, l’ipertensione, la reazione ipertensiva, palpitazioni, ortostatica diminuzione BP, tachicardia; CNS: ansia, calo della libido, sincope, tremore, convulsioni, vertigini, paralisi di Bell, la paranoia, apoplessia pituitaria, aumento della pressione intraoculare, amnesia, perdita dell’udito, neurite; Respiratorio: polmonite, nodulo polmonare, stato asmatico; Endocrino: galattorrea, iposurrenalismo, diabete insipido, ginecomastia, amenorrea, polimenorrea, oligomenorrea, vaginite; Urogenitale: nefrolitiasi, ematuria; Ematologiche: anemia, carenza di ferro, epistassi; Varie: otite, reazioni allergiche, aumento della CK, la perdita di peso.

La valutazione di 20 pazienti trattati per almeno 6 mesi non ha dimostrato titoli di anticorpi che superano i livelli di fondo. Tuttavia, titoli anticorpali a octreotide acetato sono stati successivamente riportati in tre pazienti e portato a durata prolungata di azione del farmaco in due pazienti. reazioni anafilattiche, compreso lo shock anafilattico, sono stati riportati in diversi pazienti trattati con octreotide acetato.

L’esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l’uso post-approvazione di Octreotide acetato. Poiché queste reazioni sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensione incerta, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione al farmaco.

Gastrointestinale: ostruzione intestinale

Per segnalare sospette reazioni avverse, di contattare Sagent Pharmaceuticals, Inc. al 1-866-625-1618 o FDA al numero 1-800-FDA-1088 o www.fda.gov/medwatch.

SOVRADOSAGGIO

iniezione octreotide acetato dato in boli per via endovenosa di 1 mg (1000 mcg) (base) a volontari sani non ha comportato effetti negativi gravi, né dosi di 30 mg (30.000 mcg) (base) somministrato per via endovenosa più di 20 minuti e di 120 mg (120.000 mcg) (base) somministrato per via endovenosa più di 8 ore alla ricerca dei pazienti.

In caso di sovradosaggio, la gestione sintomatica è indicato. up-to-date per il trattamento del sovradosaggio può spesso essere ottenuto dal veleno Centro Nazionale di Controllo a 1-800-222-1222.

Abuso e di dipendenza

Non vi è alcuna indicazione che l’octreotide acetato ha il potenziale per abuso di droga o dipendenza. livelli octreotide acetato nel sistema nervoso centrale sono trascurabili, anche dopo dosi fino a 30.000 mcg (base).

DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE

acromegalia

iniezione di acetato di octreotide deve essere sospeso ogni anno per circa 4 settimane di pazienti che hanno ricevuto irradiazione per valutare l’attività della malattia. Se l’ormone della crescita o di IGF-I (somatomedina C) aumentano e segni e sintomi si ripresentano, octreotide terapia iniettiva acetato può essere ripresa.

I tumori carcinoidi

Il dosaggio giornaliero suggerito di iniezione acetato di octreotide durante le prime 2 settimane di terapia varia da 100 a 600 mcg / die (base) da 2 a 4 dosi separate (media dose giornaliera è di 300 mcg). Negli studi clinici, la mediana dose di mantenimento giornaliera era di circa 450 mcg, ma benefici clinici e biochimici sono stati ottenuti in alcuni pazienti con un minimo di 50 mcg, mentre altre richieste dosi fino a 1500 mcg / die. Tuttavia, l’esperienza con dosi superiori a 750 mcg / die è limitata.

VIPomi

dosi giornaliere di 200 a 300 mcg da 2 a 4 dosi divise sono consigliati durante le prime 2 settimane di terapia (range 150-750 mcg) per controllare i sintomi della malattia. Su base individuale, il dosaggio può essere regolata per ottenere una risposta terapeutica, ma solitamente dosi superiori a 450 mcg / die non sono richiesti.

FORNITURA

Octreotide acetato iniezione è disponibile come segue:

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